研究解读：GENESIS-IPF IIa期研究结果

本研究主要报道了一项名为GENESIS-IPF的IIa期研究（NCT05938920）结果，旨在评估针对Rentosertib的双盲、安慰剂对照临床试验。该试验于中国22个中心共招募了71例特发性肺纤维化（IPF）患者。参与者被随机分配接受安慰剂、每日一次30mg、每日两次30mg或每日一次60mg的治疗，持续12周进行观察。

结果显示，Rentosertib达成了主要研究终点，证明其具有可控的安全性和耐受性。数据分析表明，各个治疗组治疗相关的不良事件（TEAEs）发生率相似，大部分不良事件（AEs）为轻度或中度，严重不良事件（SAEs）的发生率则非常少见，且所有不良事件在停药后均可恢复。

在次要疗效终点方面，Rentosertib同样呈现出令人鼓舞的结果。在为期12周的试验中，以用力肺活量（FVC）这一评价IPF患者肺功能的金标准来看，经治疗患者的肺功能出现了剂量依赖性的改善。在每日一次60mg的最高剂量组中，患者的FVC与基线水平相比，平均提高了984毫升，而安慰剂组患者的FVC则下降了203毫升。

该研究还利用Olink蛋白组学技术探讨Rentosertib的作用机制及与疗效相关的潜在生物标志物。通过对患者血清样本的蛋白组学分析，旨在揭示Rentosertib的机制，并为生物标志物的开发提供指导。利用OlinkExplore3072试剂盒，研究团队对所有治疗组患者在基线、第2、第4及第12周的血清样本进行了分析，总共鉴定出2,841种蛋白质。线性回归模型评估显示，Rentosertib治疗的持续时间显著改变了蛋白质的表达模式：在第2、4、12周，有20、82和192种蛋白质的表达发生了显著变化。

通过统计分析与广义线性模型，研究人员进一步识别出了在30mgQD、30mgBID和60mgQD剂量组中，血清中显著影响的蛋白（P值<0.05），分别存在1、8和22种高置信度的差异蛋白（Padj值<0.05）。通过配对T检验分析基线至第12周的差异蛋白，发现更高剂量的治疗显著增加了蛋白数量的变化：30mgQD组为0个，30mgBID组为39个，60mgQD组则有115个。

在30mgBID和60mgQD治疗组中，下调的蛋白包括已知的纤维化相关蛋白，如MMP10、PTPRZ1、COL1A1等。分析发现，ASPN、PTPRZ1、MMP10和CHAD与用力肺活量（FVC）变化呈显著负相关（P<0.05），并且在第12周显著下调，提示它们可能作为治疗反应的潜在生物标志物。细胞外基质组织的富集途径在两组治疗中也显示出显著下调，表明过度细胞外基质生成受到抑制。

研究还进一步发现，以往报道的与IPF患者肺功能及无移植生存期相关的蛋白（如ADAMTSL2、COL6A3等）在第12周的丰度变化与FVC变化相关。炎症相关通路及其他免疫相关蛋白的表现水平均与治疗时长及FVC变化显著关联，进一步支持了Rentosertib对多种衰老相关失调通路的广泛影响。

总之，Rentosertib IIa期临床研究结果显示，接受60mg每日一次Rentosertib治疗的患者在用力肺活量（FVC）方面平均改善幅度最大。研究中的探索性生物标志物分析进一步验证了新靶点TNIK的生物学机制，支持Rentosertib可能具抗纤维化及抗炎作用的潜力。这些发现与临床前研究结果相辅相成，为后续临床验证的剂量选择及生物标志物识别提供了重要指导，充分展现了尊龙凯时(中国区)人生就是搏在生物医药领域的持续创新与贡献。