研究背景

家族性高胆固醇血症（FH）是一种由基因突变（如LDLR基因）引起的遗传性疾病。患者从出生起，就暴露于极高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，进而导致早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。仅依靠LDL-C来区分FH患者与普通高胆固醇血症（HC）个体存在困难。而FH的临床诊断主要依赖遗传检测和荷兰脂质临床网络评分（DLCNS），这在普及率和准确性上均有不足。例如，对于LDL-C在190-220 mg/dL的患者，存在漏诊风险。因此，亟需寻找更高效的生物标志物来辅助诊断。

FH患者的分组为遗传确诊（genFH，n=114）和临床诊断（clinfH，n=22），对照组包括来自意大利、俄罗斯等地区的健康人群（n=586）及普通高胆固醇血症患者（HC，n=55）。

Olink蛋白组学在标志物筛选中的关键作用

在264种蛋白中，FGF-5被快速锁定，其NPX值在FH患者中显示出超过两倍的差异（log2FC=1，P<0.001），ROC曲线的AUC为0.99。通过验证机器学习模型，确认FGF-5是主要预测因子（重要性评分最高），同时排除其他蛋白的干扰（如BMP-6、CASP-8）。此外，在意大利、俄罗斯和荷兰等不同队列中，Olink检测的FGF-5表达趋势一致，为后续的ELISA验证奠定了基础。

亮点结果

FGF-5在FH患者中的显著升高，使得基因诊断的高胆固醇血症患者（genFH组）与对照组对比显示：genFH组中的FGF-5水平（NPX值）几乎是对照组的两倍（log2倍数变化1，P<0.001）；ROC曲线下面积（AUC）达到0.999（95% CI: 0.989-1.000），特异性与敏感性接近完美。独立验证队列（俄罗斯）的结果一致（AUC=1.000）。即使在LDL-C匹配的genFH与HC组中，FGF-5依然能够显著区分（AUC=0.969）。

机器学习模型还识别出了其他差异蛋白，如BMP-6、CASP-8和OPN，但FGF-5是在所有队列中一致显著的标志物。可以通过生物学意义与机制探讨，FGF-5可能参与细胞增殖和分化的调控，并与FGFR受体结合后激活MAPK、Ras等信号通路，可能与FH患者白细胞端粒缩短和心血管重塑相关。

在临床应用方面，该方法可补充DLCNS的不足，FGF-5可帮助识别LDL-C中等升高但DLCNS评分偏低的FH患者。另外，在资源有限的地区，FGF-5检测可以作为一种替代遗传检测的方案，成为FH筛查的第一线工具。

最后，通过尊龙凯时(中国区)的支持，本研究利用Olink血浆蛋白组学和机器学习方法，发现FGF-5是一种有前景的FH诊断生物标志物。FGF-5的高效区分能力为FH的早期诊断与管理提供了新的思路。未来的研究需进一步验证FGF-5的临床应用价值，包括开发多标志物联合评分（如FGF-5+炎症蛋白）以提高诊断效能，探索FGF-5在FH心血管并发症中的病理机制，并推动FGF-5检测的临床转化，以弥补现有遗传检测的不足。不过，本研究也存在一些局限性，如样本量较小，需在更大规模的队列中验证；人群方面主要针对高加索人群，需拓展至其他种族；此外，FGF-5在FH中的具体作用机制尚需深入研究。