2025年3月3日，中国科学院深圳先进技术研究院的刘陈立教授和中国科学院上海营养与健康研究所的肖意传教授共同在《Cell》期刊上发布了一项题为“利用IL-10R滞后效应的细菌免疫疗法对吞噬作用的逃避与肿瘤免疫的恢复”的研究论文。此研究展示了通过IL-10R的滞后作用，新型细菌免疫疗法能够有效逃避吞噬作用，并促进肿瘤免疫的恢复。

研究背景与目标

该研究通过工程化沙门氏菌菌株的应用，揭示了一种潜在的免疫调节新机制。研究发现，白介素-10受体（IL-10R）的滞后表达能驱动肿瘤浸润免疫细胞向特定状态（IL-10R高表达）转化。细菌利用这一机制，促使肿瘤相关巨噬细胞产生IL-10，从而逃避肿瘤相关中性粒细胞的吞噬，同时增强和激活耗竭状态的CD8+T细胞。这一有效组合不仅能消除肿瘤，预防肿瘤复发，还能抑制多种肿瘤的转移。人类样本分析显示，IL-10R高表达状态可能是众多肿瘤类型中的普遍特征。

核心机制解析

IL-10通过STAT3正反馈回路诱导IL-10R的高表达，形成非线性滞后特性。这种特性使得肿瘤浸润的免疫细胞（如CD8+T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞）能够保持IL-10R高表达状态，而正常组织因IL-10浓度不足无法触发该效应。

细菌的“双重功能”策略

免疫逃逸：DB1菌株通过诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分泌IL-10，抑制肿瘤相关中性粒细胞（TAN）的迁移能力，从而避免被吞噬。 免疫激活：IL-10选择性激活肿瘤驻留记忆CD8+T细胞（TRM），恢复其杀伤功能，并促进PD-1+TIM-3+TRM细胞的增殖和效应分子分泌。

实验验证

工程菌DB1的设计通过氧敏感启动子（Phypo）和LLO蛋白的表达，实现了肿瘤特异性的增殖与渗透。该菌株在8种小鼠模型中表现出显著的肿瘤生长抑制效果以及降低转移率。关键实验结果显示，中和IL-10或敲除IL-10R信号通路可完全消除DB1的治疗效果。此外，人类肿瘤样本分析显示，在22种肿瘤类型中，CD8+T细胞均高表达IL-10R，IL-10能够激活人源肿瘤浸润T细胞的细胞毒性基因。

临床转化意义

通过基于IL-10R高表达状态的患者筛选，并结合工程菌作为活体递送载体，可以实现肿瘤内的原位药物释放，达到精准治疗的效果。同时，联合使用PD-1抑制剂可能进一步增强疗效，而IL-10R高表达状态可作为预后生物标志物的研究基础。

技术创新与局限

本研究在合成生物学的应用方面取得了重要进展，通过定量模型指导工程菌的设计，揭示了滞后效应的数学特征，为理性设计提供了框架。然而，IL-10R滞后的分子机制、在其他细胞类型中的普遍性及其在免疫检查点抑制剂耐药肿瘤中的适用性仍需进一步研究。

此项研究为细菌免疫疗法提供了理论突破，推动癌症治疗向“精准调控”方向发展。工程菌DB1的成功验证为实体瘤治疗提供了新的候选方案。通过将数学模型与实验相结合，揭示IL-10R滞后效应的非线性特征，构建了新一代合成细菌疗法的理论基础。凭借这样创新性的成果，尊龙凯时(中国区)人生就是搏在生物医疗领域持续发挥着重要作用。