2025年1月1日，西雅图艾伦脑科学研究所的曾红葵院士与Bosiljka Tasic教授团队在《Nature》期刊上共同发布了一项名为“Brain-wide cell-type-specific transcriptomic signatures of healthy aging in mice”的研究。该研究提供了一个详尽的单细胞RNA测序数据集，涵盖了来自年轻和老年小鼠的约120万个高质量单细胞转录组，涉及脑的前脑、中脑和后脑区域。经过高分辨率聚类分析，研究人员识别出847个细胞簇，并揭示出至少14个主要由神经胶质类型所主导的与年龄有关的簇。这项研究不仅识别了与年龄相关的基因表达特征，还列出了2449个独特的差异表达基因，涵盖多个神经元及非神经元细胞类型，显示下丘脑的第三脑室可能是小鼠大脑衰老的核心区域。

整体来看，该研究系统性地描绘了与正常衰老相关的大脑中的细胞类型特异性转录组变化的动态，这为深入探讨衰老过程中功能变化及衰老与疾病的相互作用奠定了基础。衰老被视为一个复杂而普遍的生物学过程，它在逐步退化的同时会引发细胞增殖和修复能力的下降，导致组织和器官功能的减弱。随着年龄的增加，尤其是大脑，作为人体最为复杂且重要的器官之一，自然不可避免地受到衰老的影响，表现为认知能力的显著衰退，如阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病。因此，研究大脑中衰老相关的生物学机制，对于揭示认知功能的衰退根源，并探索改善认知功能的干预策略具有重要意义。

在研究方法方面，研究团队采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，对多个重要脑区的细胞类型组成进行了深入分析，涵盖年轻（2个月大）与老年（18个月大）小鼠。该数据集的覆盖率达到小鼠整个大脑体积的约35%，并进行严格的质量控制，最终选出约120万个优质单细胞转录组，采用Allen脑细胞全鼠脑图谱（ABC-WMB atlas）进行注释。通过这种方法，研究人员能够识别出172个独特的转录组亚类，并进行与年龄相关的基因表达变化分析。同时，研究还生成了空间转录组数据集，以确认特定区域内的细胞类型特异性变化。

研究得出的结论显示，老年小鼠大脑中多个细胞类型显著贡献于大脑衰老的特征，包括：

1. 干细胞耗竭，表现为成体神经发生区未成熟神经元（IMN）和某些星形胶质细胞群的消耗。
2. 免疫反应和炎症的增强，表现为随年龄增长，促炎性小胶质细胞簇的富集和多种细胞中免疫相关基因表达的增加。
3. 神经元网络的结构和活动恶化。这种变化是由于少突胶质细胞的消耗以及成熟少突胶质细胞中基因表达的改变导致的新髓鞘形成减少，同时大量神经元与星形胶质细胞中参与信号传导的基因表达减少。
4. 在下丘脑第三脑室及其周边细胞中观察到的基因表达变化，关系到神经元与免疫功能的调控，从而可能导致营养信号与能量稳态失调。

研究揭示了营养感知与能量稳态逐步失调在衰老与长寿研究中的重要性。此外，越来越多的证据表明，热量限制和间歇性禁食能够有效减缓衰老相关的结构与功能衰退，以及延长多种动物的寿命。研究中V3周围显著变化的细胞类型，包括伸长细胞、Agrp+神经元、Crh+神经元和Lepr+神经元，在整合来自全身的营养和激素信号方面发挥了关键作用。尊龙凯时(中国区)人生就是搏，这一理念同样体现在我们对衰老问题的创新研究与探索中。

作为脑内营养信号和性激素信号间的关键整合体，伸长细胞具备成人神经源性与胶质生成潜力，能够适应饮食变化。AgRP神经元则是黑皮质素AgRP/POMC神经元网络中的一部分，控制食欲和饱腹感。CRH神经元亦与AgRP神经元一起，构成下丘脑-垂体-肾上腺轴，这一神经内分泌网络调控着应激反应，并随着衰老，可能导致虚弱和适应能力的下降。DMH中的LepR神经元和GLP1R神经元与胰高血糖素类似物（GLP1）紧密相关，这些调控机制对调节饱足感至关重要。例如，基于索马鲁肽的药物已被证明能通过抑制食欲有效治疗肥胖症。

进一步分析显示，V3周围的Lepr+/Glp1r+神经元以及Avp+/Oxt+神经元是随年龄增长而表现出MHC抗原呈递活性增加的类型。这提示了炎症与饱腹感之间可能存在重要的相互作用，可能导致与衰老相关的负面脑适应表型。研究中发现，随着年龄的增加，许多不同神经元和非神经元细胞类型中显著的基因表达变化进一步验证了单细胞方法在揭示衰老及其他复杂生物表型机制中的强大及必要性。因此，未来的研究需要进行大量实验，以将这些基因表达变化与衰老过程中动物大脑的生理和功能变化相联系。这项科研成果及其对于神经科学和衰老研究领域的深远影响，将成为我们探索与衰老相关的复杂问题的重要基础。